 |
|
Prenatálny multimarkerový skríning vývojových chýb a prenatálna genetická diagnostika - Informácia pre lekára ČO JE SKRÍNING VÝVOJOVÝCH CHÝB A CHROMOZÓMOVÝCH CHÝB PLODU? Skríning vývojových a chromozómových chýb plodu predstavuje súbor vyšetrení, ktoré slúžia na vyhľadávanie gravidít s významne zvýšeným rizikom postihnutia plodu touto patológiou. Tehotným ženám so zvýšeným rizikom ponúkame ďalšie, už diagnostické vyšetrenia, ktoré potvrdia alebo vylúčia postihnutie plodu. AKÉ ÚDAJE A VYŠETRENIA SA POUŽÍVAJÚ V SKRÍNINGOVEJ STRATÉGII? Na výpočet rizika v prenatálnom skríningu sú potrebné vybrané údaje a vyšetrenia. Obvykle sa nepoužívajú samostatne, ale v kombinácii, čím sa dosahuje vyššia miera záchytnosti (DR) pri nižšej falošnej pozitivite (FPR). Individualizované riziko sa vypočíta na základe:
Vek ženy Žena môže mať dieťa s Downovým syndrómom v každom veku, so zvyšujúcim sa vekom matky táto pravdepodobnosť stúpa. Vek tehotnej sa preto používa ako jeden zo základných faktorov pre výpočet rizika výskytu Downovho syndrómu u plodu. Znamená to, že staršia žena bude mať pozitívny výsledok skríningu častejšie a častejšie sa jej aj ponúkne vyšetrenie chromozómov plodu. Ak by sme zohľadnili len vek matky ako jedinú indikáciu na vyšetrenie karyotypu plodu (odber vzorky pomocou CVS resp. AMC), zistíme len okolo 30% plodov s DS. V otázke samotnej vekovej indikácie k AMC nie je jednoznačná zhoda. Diskutuje sa o posune hranice vekovej indikácie z dnešných 35 na 38 rokov v čase pôrodu, resp. jej úplné zrušenie, nakoľko vek matky je už započítaný do príslušnej skríningovej stratégie. Samotný vek ženy nad 35 rokov by mal byť indikáciou na vyšetrenie chromozómových aberácií len vtedy, ak v 22. týždni tehotenstva (ďalej len t.t.) nemáme k dispozícii výsledok biochemického skríningu, a to aj keď UZV vyšetrenie vykazuje fyziologický nález. |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
Anamnestické údaje Informácie o zdravotnom stave tehotnej, o dedičných a genetických ochoreniach v rodine (nosičstvo balansovanej chromozómovej anomálie u rodiča, výskyt CHA v blízkom príbuzenstve, výskyt ochorenia viazaného na pohlavie plodu), o výskyte reprodukčných neúspechov (opakované spontánne potraty, mŕtvorodené dieťa, ťažká prematurita a pod.) sú veľmi dôležité. Ak sa v predchádzajúcej gravidite narodilo dieťa s vrodenou vývojovou chybou, tak v prípade nasledujúcej gravidity je vhodné prekonzultovať situáciu s gynekológom. Ak má tehotná záujem aj o genetické vyšetrenie a genetickú konzultáciu, a ak takéto vyšetrenie nebolo doteraz vykonané, spádový gynekológ odošle tehotnú na ambulanciu lekárskej genetiky. Úlohou týchto vyšetrení a konzultácií je vyhodnotiť prípadné genetické riziko pre prebiehajúce tehotenstvo a ponúknuť príslušné vyšetrenia. Výsledok prenatálneho skríningu v gravidite nasledujúcej po narodení dieťaťa s chromozómovou chybou – Downovým syndrómom, je označený vždy ako pozitívny. Z ďalších anamnestických údajov majú význam údaje o cukrovke u matky, či gravidite za pomoci asistovanej reprodukcie (IVF). Biochemické vyšetrenia Plod a placenta produkujú viaceré látky (markery), ktoré sa v rámci skríningu merajú v materskom sére. Najčastejšie vyšetrovanými markermi sú: PAPP-A, AFP, hCG, fβhCG a uE3. Hladiny jednotlivých markerov sa vyjadrujú v absolútnych číslach, ale pre potreby skríningu sú potrebné ich prepočty na tzv. MoM (multiples of median), t.j. násobky mediánov pre daný gestačný týždeň. PAPP-A (pregnancy associated plasma protein-A) Glykoproteín tvorený 4 podjednotkami, je syntetizovaný v placente. Dynamika tvorby: hladina PAPP-A stúpa počas gravidity proporcionálne s rastom placenty a dosahuje maximálne hodnoty v termíne pôrodu. Diagnostický význam: sérové hladiny PAPP-A sú u gravidít s DS plodom počas I. trimestra a na začiatku II. trimestra veľmi nízke, po 14. t.t. sa táto výnimočná vlastnosť stráca a produkcia PAPP-A sa dostáva na úroveň gravidít bez postihnutia plodu DS. AFP (alfafetoproteín) Glykoproteín, jeho syntéza prebieha spočiatku v žĺtkovom vačku, neskôr sa syntéza presúva do fetálnej pečene a čriev. Dynamika tvorby: hladina AFP v krvi matky od začiatku gravidity stúpa až do 35. t.t., potom nastáva pokles. Diagnostický význam: za závažné považujeme zvýšenie AFP nad 2,5 MoM; zvýšenie AFP môže signalizovať patologický stav týkajúci sa plodu (NTD, AWD, ochorenia obličiek, teratóm, kongenitálny nefrotický syndróm) alebo môže byť signálom nepriaznivého priebehu gravidity (spontánny potrat, intrauterinné odumretie plodu, IUGR, preeklampsia). Fyziologické zvýšenie AFP nachádzame u viacplodovej gravidity. Znížené hladiny AFP často sprevádzajú chromozómové anomálie plodu (u plodu s DS je priemer 0,7 MoM). Patologicky zvýšené hodnoty AFP: > 2,5 MoM pre zdravú ženu s jednoplodovou graviditou > 1,7 MoM pre diabetičku > 3,5 MoM pre zdravú ženu s dvojičkami hCG (ľudský choriový gonadotropín) Glykoproteín, produkovaný syncitiotrofoblastom, zložený z 2 podjednotiek (alfa a beta), v krvi sa vyskytuje vo viacerých formách: kompletná (nedisociovaná) molekula hCG, voľná podjednotka alfa, voľná podjednotka β (tzv. free β hCG), tzv. nickované hCG (čiastočne rozvetvený reťazec β podjednotky), β-core fragment (konečný degradačný produkt β podjednotky). Dynamika tvorby: hladina thCG (total hCG = všetky jej formy) od začiatku gravidity prudko stúpa do 10. t.t. (kedy dosahuje maximum), potom nastáva pokles (v 20. t.t. je pokles o 80% oproti maximu) a potom je prakticky stála hladina až do pôrodu. Diagnostický význam: v I. trimestri má význam stanovenie free β hCG, pretože zvýšená hladina býva často asociovaná s chromozómovu patológiou plodu (trizómia 21), alebo s gestačnou trofoblastovou chorobou, naopak znížená hladina free β hCG sa spája s trizómiou 18, zamĺknutým potratom, či ektopickou graviditou. V II. trimestri má význam stanovenie thCG – zvýšená hladina (u DS je priemer 2,06 MoM) býva asociovaná s chromozómovou patológiou plodu (trizómia 21), patologickým priebehom gravidity (rozvoj preeklampsie v neskoršom priebehu gravidity), znížená hladina thCG býva u trizómie 18. Fyziologicky býva zvýšená hladina hCG u viacplodovej gravidity. uE3 (nekonjugovaný estriol) Nekonjugovaný estriol je markerom odrážajúcim metabolickú aktivitu fetoplacentárnej jednotky. U fyziologicky prebiehajúcej gravidity tvorí nekonjugovaná frakcia estriolu len 10% z celkového estriolu. Znížené hladiny uE3 sprevádzajú graviditu s plodom postihnutým Downovým syndrómom, s hypofunkciou nadobličiek a s anencefáliou. AKÝ JE OPTIMÁLNY MODEL ULTRAZVUKOVÉHO VYŠETRENIA V GRAVIDITE? Počas gravidity by žena mala absolvovať niekoľko ultrazvukových vyšetrení. Podľa zákona č. 577/2004 Z.z. o rozsahu uhrádzanej zdravotnej starostlivosti, príloha č. 2: Náplň preventívnych prehliadok, má tehotná žena pri fyziologickej gravidite nárok na 3 ultrazvukové vyšetrenia, vrátane biometrie a posúdenia vývoja orgánov a taktiež obrazovej dokumentácie. Súčasná prax znamená obvykle odoslanie tehotnej na UZV v 10., 20. a 30. t.t.. Na základe súčasných poznatkov je tento model zastaralý a nevyhovujúci. Pri fyziologicky prebiehajúcej gravidite je optimálna realizácia 4 ultrazvukových vyšetrení (pri prvej návšteve tehotnej u gynekológa, medzi 11.-14. t.t., v období medzi 20.-22. t.t. a medzi 30.-32. t.t.). Pri patologicky prebiehajúcej gravidite či patologických ultrazvukových nálezoch je počet ultrazvukových vyšetrení väčší a ich počet závisí od konkrétnej situácie. Optimálny model UZV vyšetrenia v gravidite:
ČO JE MOŽNÉ ZISTIŤ UZV VYŠETRENÍM PLODU V I. TRIMESTRI? Množstvo informácií, ktoré získame z ultrazvukového vyšetrenia v I. trimestri závisí od obdobia, kedy ho zrealizujeme. Vyšetrenie do 11. t.t. nám zodpovie otázku, či ide o vnútromaternicovú alebo mimomaternicovú graviditu. V prípade vnútromaternicovej gravidity získame informáciu o počte plodov v maternici, ich vitalite (t.j. či je, resp. sú plody živé), veku plodu(-ov) a tým určíme načasovanie jednotlivých vyšetrení v priebehu gravidity a termín pôrodu. Pri viacplodovej gravidite je dôležité určenie chorionicity a amnionicity (t.j. či má každý plod svoj plodový vačok alebo sa vyvíjajú v jednom plodovom vačku), čo je zásadné pre prognózu a prenatálnu starostlivosť o viacplodovú graviditu. Ultrazvukové vyšetrenie medzi 11+0 – 13+6 t.t. je zamerané hlavne na vyšetrenie šijového prejasnenia (NT) - meria sa šírka nahromadenej tekutiny v oblasti šije plodu. Všetky plody v tomto období majú v oblasti šije určité množstvo tekutiny, ale plody postihnuté Downovým syndrómom, inou chromozómovu chybou, polymalformačným syndrómom alebo niektorou vývojovou chybou majú obvykle tekutiny viac, preto aj hodnota NT je väčšia. Ďalšími markermi, ktoré sa v I. trimestri vyšetrujú pri odhade rizika chromozómovej chyby plodu sú: NB, DV-flow, TCR, FMF angle. Ich exaktné meranie vyžaduje lekára s certifikátom na jednotlivé typy vyšetrení, kvalitný ultrazvukový prístroj s vysokou rozlišovacou schopnosťou a možnosťou dostatočného zväčšenia obrazu (pre náročnosť sa tieto markery vyšetrujú len na vybraných pracoviskách). V tomto období sa vyšetruje aj morfológia plodu, ktorá má vylúčiť hrubé vývojové chyby plodu. V odbornej literatúre sa uvádza, že kvalitné sonomorfologické ultrazvukové vyšetrenie v tomto období dokáže zistiť až 70% závažných vývojových chýb plodu (1). Meranými parametrami sú: CRL (temeno-kostrčná vzdialenosť), NT, FHR (frekvencia srdcovej akcie plodu). ČO NEMÔŽE ZISTIŤ UZV VYŠETRENIE PLODU V I. TRIMESTRI V POROVNANÍ S UZV VYŠETRENÍM V II. TRIMESTRI? Ultrazvukové vyšetrenie v I. trimestri (medzi 11+0 – 13+6 t.t.) má svoje limity a nedokáže zistiť vývojové chyby, ktoré sa objavujú až v neskoršom období gravidity (napr. agenézu corpus callosum, hydrocephalus), rovnako nie je určujúce pre zisťovanie vrodených chýb srdca, rázštepov nervovej trubice (NTD) a skeletálnych patológií. AKÉ SÚ NAJDÔLEŽITEJŠIE UZV PARAMETRE? – I. trimester: základné: CRL rozšírené: NT, NB, DV-flow, TCR, FMF angle, FHR – II. trimester: základné: BPD, HC, FL rozšírené: NF, TCD, NB – III. trimester: základné: BPD, AC, FL, EFBW ČO JE TO NT A NF A NA ČO SA POUŽÍVA? NT (nuchal translucency) a NF (nuchal skin-fold thickness) sú ultrazvukové markery možných chromozómových chýb a niektorých iných patológií plodu. NT (nuchálna translucencia)
Vyšetrenie NT a ďalšie UZV vyšetrenia v I. trimestri tehotenstva môžu poukázať aj na iné problémy gravidity. Nameraná hodnota NT je súčasťou výpočtu nielen rizika DS, ale aj rizika ďalších vývojových chýb podmienených nesprávnym počtom chromozómov (aneuploidií). Najefektívnejšie sa uplatní v integrovanom prenatálnom skríningu. Zvýšená hodnota NT neznamená automaticky postihnutie plodu DS, inou chromozómovou anomáliou alebo vývojovou chybou. Aj pri zvýšenej hodnote NT sa môže narodiť zdravý, nepostihnutý plod. Vyšetrenie NT je technicky veľmi náročné a zodpovedné, pretože sa od jeho merania odvodzujú ďalšie, ešte náročnejšie a drahšie vyšetrenia. Musí ho vykonávať skúsený lekár s certifikátom pre meranie NT, ktoré vydáva The Fetal Medicine Foundation London (FMF) – Certificate of competence The 11-13 weeks scan. Presnosť a správnosť meraní daného lekára sa každoročne audituje medzinárodným auditom. Merania lekára, ktorý nemá certifikát FMF, sú pre výpočet nepoužiteľné. Zoznam lekárov, držiteľov certifikátu pre vyšetrenie NT, je možné nájsť na stránke: https://courses.fetalmedicine.com/lists?course=1 Nuchálna translucencia  Meranie nuchálnej translucencie - kalipery (značky) v oblasti záhlavia plodu vymedzujú priestor, kde meriame NT.  NF (nuchálny edém)
https://courses.fetalmedicine.com/lists?course=4 Nuchálny edém  ČO SA VYŠETRUJE POMOCOU „GENETICKÉHO ULTRAZVUKU“? Existuje pojem tzv. „genetický ultrazvuk“. V praxi ide o veľmi podrobné UZV vyšetrenie plodu medzi 18.-23. t.t. so skórovacím systémom AAURA (age adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down´s syndrom). Na základe „genetického ultrazvuku“ sa prepočíta individualizované riziko pre Downov syndróm a iné chromozómové chyby plodu. Plod je veľmi podrobne vyšetrený a sledujú sa tzv. minor markery (marker je znak, ktorý je častejšie prítomný u chromozómovo abnormálnych plodov, než u zdravých plodov). Každý z týchto markerov má vypočítaný pravdepodobnostný pomer (LR = likelihood ratio), ktorý zohľadníme pri prepočte individualizovaného rizika (3,4). Práve na základe prepočítaného rizika sa výpočet posunie do pásma pozitivity alebo naopak negativity, čo nám rozhodne o ev. ponuke na invazívny odber materiálu (obvykle plodovej vody) na genetické (cytogenetické) vyšetrenie plodu. „Genetický ultrazvuk“ však nie je genetické testovanie plodu, to sa dá vykonať len na vzorke buniek plodu, napríklad na vzorke plodovej vody. “Genetický ultrazvuk“ vyžaduje, aby ho realizoval skúsený lekár na kvalitnom UZV prístroji a mal dostatočný časový priestor na vyšetrenie. Optimálne je, ak má lekár certifikát FMF London pre ultrazvukové vyšetrenie plodu v 20.-22. t.t. gravidity - Certificate of competence The 20 - 22 weeks scan. Zoznam lekárov - držiteľov certifikátu pre UZV vyšetrenie v 20. – 22. t.t., je možné nájsť na stránke: https://courses.fetalmedicine.com/lists?course=4 V praxi sa niekedy „genetický ultrazvuk“ mylne stotožňuje alebo zamieňa s bežným skríningovým vyšetrením v 20. t.t., ktoré realizuje väčšina gynekológov a ktorým sa vylučuje prítomnosť závažných štruktúrových chýb plodu. KEDY SA ROBÍ „GENETICKÝ ULTRAZVUK“? Dôvodov pre „genetický ultrazvuk“ je niekoľko. Najčastejšie sa robí u žien s pozitívnym skríningom na DS alebo na iné chromozómové chyby, kedy hľadáme tzv. minor markery týchto patológií (marker je znak, ktorý je častejšie prítomný u chromozómovo abnormálnych plodov, než u zdravých plodov). Ďalším dôvodom pre „genetický ultrazvuk“ býva situácia, kedy výsledok skríningu je v tzv. „šedej zóne“, čo znamená, že nie je ani jednoznačne negatívny, ani jednoznačne pozitívny. Práve na základe UZV minor markerov sa výsledok prepočíta a posunie sa do pásma pozitivity alebo naopak negativity, čo nám rozhodne o ev. ponuke pre invazívny odber materiálu (najčastejšie plodovej vody) na vyšetrenie karyotypu plodu. Ďalším dôvodom môže byť vek pacientky nad 35 resp. nad 37 rokov, ktorá sa rozhoduje, či má záujem o invazívny odber vzorky na genetické (cytogenetické) vyšetrenie plodu. Z dôvodu čo najlepšieho zobrazenia jednotlivých štruktúr plodu sa UZV vyšetrenie doporučuje vykonať medzi 20.-22. t.t. (čo znamená 19+0 – 21+6 t.t.), čo platí aj pre „genetický ultrazvuk“. Ak má tehotná žena prenatálny skríning pozitívny pre vypočítané vyššie riziko NTD, teda pri hodnotách AFP nad 2,5 MoM, odosielame tehotnú po poskytnutí príslušnej informácie na podrobné UZV vyšetrenie plodu. Vyšetrenie má vylúčiť rázštepovú chybu nervovej trubice/prednej brušnej steny. Podrobná anamnéza sa snaží zistiť prípadné iné vysvetlenie zvýšenej hodnoty AFP. Ak je tehotná odoslaná aj na ambulanciu lekárskej 9 genetiky, vykoná sa štandardné genetické vyšetrenie. Podľa výsledkov vyšetrení a prípadne aj podľa genetického vyšetrenia sa v niektorých prípadoch môže nájsť dôvod na indikáciu prenatálneho vyšetrenia chromozómov plodu. Vždy rešpektujeme zásady poskytnutia podrobnej informácie a dobrovoľného rozhodovania tehotnej o navrhovaných vyšetreniach.
AKO SA POSTUPUJE, AK SA ZISTIA UZV MINOR MARKERY? V rámci „genetického ultrazvuku“ plod veľmi pozorne vyšetrujeme a zisťujeme prítomnosť minor markerov (marker je znak, ktorý je častejšie prítomný u chromozómovo abnormálnych plodov, než u normálnych plodov). Majú byť vyšetrené všetky markery. Medzi najčastejšie vyšetrované minor markery patria: NF (nuchálny edém), chýbanie či hypoplázia nosovej kosti (NB), hyperechogénne črevné kľučky, skrátenie stehnovej kosti plodu, intrakardiálny echogénny fokus (EIF), rozšírenie obličkovej pánvičky (pyelektazia). Jednotlivé markery majú rôznu výpovednú hodnotu („silu“) – likelihood ratio (LR). Tzv. „silnými“ minor markermi sú: NF (nuchálny edém s hodnotou nad 6 mm) a chýbanie, či hypoplázia nosovej kosti plodu (NB). Ostatné minor markery sú tzv. „slabé“, a ak sa vyskytujú izolovane, nezvyšujú podstatne vypočítané riziko. Ak je prítomných viac minor markerov, riziko možného postihnutia plodu stúpa. Dôležitým znakom pre možnosť chromozómovej chyby plodu je prítomnosť štruktúrového defektu (hlavne ventrikulomegalie, t.j. rozšírenie postrannej komory/komôr v mozgu alebo vývojovej chyby srdca), ale taktiež zmena objemu plodovej vody (v zmysle zníženého či zvýšeného objemu – oligohydramnion, polyhydramnion), zaostávanie rastu plodu (IUGR), či zmeny pohybovej aktivity plodu. Medzi nálezy, ktoré výrazne zvyšujú pravdepodobnosť chromozómovej chyby plodu, zaraďujeme: štruktúrový defekt, zvýšené NF a chýbanie/hypopláziu nosovej kosti plodu. AKÉ SÚ NAJČASTEJŠIE POUŽÍVANÉ PRENATÁLNE SKRÍNINGOVÉ STRATÉGIE? Prenatálny skríning sa v posledných rokoch neustále vyvíja a skvalitňuje. Aj u nás sa používa viacero skríningových stratégií. Jednotlivé stratégie sa významne líšia schopnosťou zachytiť tehotenstvo s významne vyšším rizikom postihnutia plodu určitou patológiou. Zhruba platí, že čím väčší počet markerov sa u tehotných žien vyšetruje, tým je prenatálny skríning bezpečnejší, presnejší a efektívnejší. Skríning v II. trimestri - „double“ skríning – predstavuje tzv. nepodkročiteľné minimum v rámci ponuky prenatálnej starostlivosti na základe “Odborného usmernenia MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu VVCH“ – časť „Prenatálny multimarkerový skríning VVCH v II. trimestri“. Na výpočet rizika DS používa: vek matky a biochemické parametre (thCG + AFP) odobraté medzi 14+0 – 15+6 t.t. Tento skríningový postup je dnes vhodný už len pre tehotné ženy, ktoré neprišli k lekárovi skôr, a preto nie je možné vykonať integrovaný prenatálny skríning. Skríning v II. trimestri - „triple“ skríning - na výpočet rizika DS používa: vek matky a biochemické parametre (thCG + AFP + uE3) odobraté medzi 14+0 – 15+6 t.t. Tento skríningový postup je dnes vhodný už len pre tehotné ženy, ktoré neprišli k lekárovi skôr, a preto nie je možné vykonať integrovaný prenatálny skríning. Kombinovaný prenatálny skríning v I. trimestri - na výpočet rizika DS používa: vek matky + biochemické parametre (PAPP-A + free β hCG) + NT (ev. aj NB, TCR, DV) – realizuje sa v období 11+0 – 13+6 t.t. Výhoda je v tom, že už na konci I. trimestra je vypočítané individualizované riziko pre DS. Nevýhoda je v tom, že vyžaduje vyšetrenie NT u každej ženy (táto podmienka nie je dostupná pre celú populáciu tehotných žien), pri pozitívnom výsledku skríningu sa na cytogenetické vyšetrenie plodu používajú choriové klky získane pomocou CVS, čo nie je v SR v súčasnosti dostupné, kombinovaný skríning nehodnotí riziko NTD. Integrovaný prenatálny skríning - je v súčasnosti považovaný za najefektívnejší a najbezpečnejší z používaných skríningových stratégií. Pre výpočet rizika sa používajú vyšetrenia biochemických markerov v I. a v II. trimestri, spravidla aj s ultrazvukovými markermi vyšetrenými v I. trimestri. Podľa použitých markerov a spôsobu hodnotenia sa využíva viacero variant, najčastejšie sú však dve: Integrovaný biochemický prenatálny skríning - na výpočet rizika DS používa vek matky + biochemické parametre (PAPP-A + thCG + AFP + ev. uE3), je výhodný najmä v regiónoch, kde je dostupnosť vyšetrenia NT pre všetky ženy obmedzená, nevyžaduje paušálne vyšetrenie NT, má vyššiu DR ako double, resp. triple skríning II. trimestra, Integrovaný (kompletný) skríning – na výpočet rizika používa: vek matky + biochemické parametre (PAPP-A + thCG + AFP + ev. uE3) + NT – dnes je považovaný za najefektívnejší a najbezpečnejší, vyžaduje populačnú dostupnosť všetkých uvedených biochemických vyšetrení ako aj vyšetrenia NT. Odber vzorky krvi na vyšetrenie PAPP-A je najoptimálnejší v období 10+0 – 11+3 t.t., odber na vyšetrenie thCG, AFP, uE3 sa vykoná optimálne v období 14+0 – 15+6 t.t. (najneskôr do 22. t.t.), NT sa najlepšie vyšetruje v období 11+0 – 13+6 t.t. (optimálne okolo 12+0 t.t.) |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
 Graf zobrazuje vzťah DR (detection rate - čo je záchytnosť Downovho syndrómu) pre jednotlivé typy skríningových stratégií, ak ich hodnotíme podľa dvoch nastavení FPR (false positive rate - čo je %-ny počet skríningom vybraných tehotných žien potrebný na dosiahnutie príslušnej DR). Ak si zvolíme FPR na hladine 5%, tak skríning II. trimestra – triple varianta zachytí 77% prípadov DS, oproti 94% záchytnosti metódou kompletného integrovaného skríningu. Ešte výraznejšie vidieť efektivitu integrovaného skríningu pri FPR 1% (teda ak skríningom vyberieme len 1% tehotných). Integrovaný skríning v tomto zachytí 86% prípadov DS oproti 56%, ak by sme použili skríning II. trimestra – triple variantu. Aj na Slovensku sa už na viacerých miestach používajú skríningy s vysokou záchytnosťou. Je našou snahou používať také stratégie, ktoré dosahujú vysokú záchytnosť DS, pri čo najnižšom počte invazívnych zákrokov, ktoré by mohli ohroziť zdravé plody. Znižovanie počtu invazívnych zákrokov umožňujú práve stratégie integrovaných prenatálnych skríningov. |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
Napríklad na dosiahnutie 85%-nej záchytnosti DS za použitia kombinovaného skríningu I. trimestra (pri rovnakom cut-off 1:250) potrebujeme vybrať 6,1% tehotných žien. Tú istú záchytnosť dosiahne kompletný integrovaný skríning, ak vyberie len 1,2% tehotných žien. Nižší počet invazívnych odberov vzorky, napr. plodovej vody, je znakom bezpečnejšej stratégie, pretože vystaví možnému riziku vyplývajúcemu z odberu nižší počet zdravých plodov (2,7).
AKO VYPOČÍTAME RIZIKO CHROMOZÓMOVEJ CHYBY PLODU A RÁZŠTEPOVEJ CHYBY NERVOVEJ TRUBICE? Namerané hodnoty markerov umožňujú spolu s ostatnými údajmi a vyšetreniami výpočet tzv. individualizovaného rizika. Tento výpočet je veľmi komplikovaný, vykonáva sa pomocou špecializovaného softvéru. Všeobecne je známe zvyšovanie rizika DS s narastajúcim vekom matky. Tento vzťah sa používa ako základný. Je známe aj to, že u tehotenstiev s DS plodmi sú niektoré biochemické markery zvýšené a niektoré znížené. Výsledky vyšetrení biochemických markerov sa u tehotnej prepočítajú na priemerné hodnoty tehotenstiev so zdravými plodmi (tzv. MoM - multiple of medians) v danom týždni tehotenstva. Rovnako je známe že u tehotenstiev s DS plodmi sú niektoré vyšetrované UZV markery odlišné (napríklad NT je zväčšená) alebo UZV zisťuje určité morfologické odchýlky - ultrazvukové markery či dokonca vývojové chyby, napríklad vývojovú chybu srdca. Aj meranie NT sa prepočítava na priemerné hodnoty tehotenstiev so zdravými plodmi. Všetky prepočty vyšetrovaných markerov použije softvér na konečný výpočet rizika. Okrem markerov výpočet zohľadňuje aj ďalšie faktory ako: hmotnosť tehotnej, výskyt cukrovky u tehotnej, výskyt DS alebo NTD v predchádzajúcej gravidite, údaj o tom či gravidita vznikla metódou asistovanej reprodukcie (IVF), fajčenie a rasu. Okrem prípadov, kedy ultrazvukové vyšetrenie odhalí vývojovú chybu priamo, pomocou samotného prenatálneho skríningu nezistíme vývojovú chybu plodu. Vieme vypočítať len individualizované riziko pre niektorý typ poškodenia plodu. Hranica medzi negativitou a pozitivitou skríningu je len nejaká rozumná dohoda o nastavení hraničného rizika tzv. „cut-off“. Za akou hranicou je vyššie riziko označené za pozitívne závisí od použitej skríningovej stratégie. Pre kompletný integrovaný skríning sa používa nastavenie cut-off 1:150, pre ostatné stratégie sa používa cut-off 1:250. Označenie „pozitívny skríning“ považujú niektoré neinformované tehotné ženy za nález chyby plodu, čo je potom obrovským zdrojom stresu a zneistenia. Úlohou zdravotníkov pri odbere vzorky krvi na prenatálny skríning je podrobné vysvetlenie a poučenie tehotnej nielen o zmysle skríningu, ale aj o význame záverečného hodnotenia skríningu: pozitívny - negatívny. ČO JE TZV. INDIVIDUALIZOVANÉ RIZIKO? V populácii tehotných žien je prítomné riziko, že niektoré majú plod s Downovým syndrómom. Vo všeobecnosti vieme, že výška rizika narastá s vekom matky. Ak by sme ponúkali vyšetrenie chromozómov plodu len matkám nad 35 rokov, dokázali by sme zachytiť len okolo 20-30% prípadov DS a museli by sme vyšetriť chromozómy plodu u 5-10% tehotných žien. Takýto postup je neefektívny a ohrozuje množstvo zdravých plodov invazívnym odberom vzorky. Preto je snaha aby bol odhad rizika čo najpresnejší – individualizovaný, pre každú tehotnú zvlášť. Prakticky platí, že čím viac skríningových markerov vyšetríme, tým je odhad rizika pre DS plodu danej tehotnej presnejší - individualizovaný. ČO ZNAMENÁ, AK JE VÝSLEDOK SKRÍNINGU POZITÍVNY? Pozitívny výsledok skríningu na riziko DS plodu neznamená, že sme zistili postihnutie plodu. Takýto výsledok je len dôvodom na podrobné konzultovanie, prípadne na nové posúdenie správnosti použitých údajov a na ponuku špecializovaných diagnostických vyšetrení. Väčšina žien s pozitívnym výsledkom skríningu má úplne normálny zdravý plod. Ak sa tehotná po genetickom vyšetrení a genetickej konzultácii rozhodne pre invazívny odber vzorky, napríklad pre amniocentézu, má byť oboznámená aj o samotnom riziku tohto invazívneho zákroku. Ide napríklad o zvýšenie rizika samovoľného potratu o 0,6% v porovnaní s ostatnou populáciou tehotných žien. Pozitívny výsledok skríningu na DS môžeme získať z neznámych dôvodov aj pri úplne zdravom plode. ČO ZNAMENÁ, AK JE VÝSLEDOK SKRÍNINGU NEGATÍVNY? Hranica pre pozitivitu skríningu je spravidla nastavená na hodnotu 1:250. Negatívny výsledok skríningu na riziko DS nezaručuje, že plod nemôže mať vývojovú chybu, pretože ani UZV vyšetrením nezistíme všetky morfologické chyby plodu a ani vyšetrením krvi matky nevyberieme všetky tehotné, ktoré majú plod s DS či inou chromozómovou anomáliou. Ani najnovšie a najefektívnejšie skríningové stratégie nemajú záchytnosť DS 100%. Existuje aj množstvo iných vývojových chýb a ochorení plodu, ktoré v súčasnosti dostupnými vyšetreniami nevieme zachytiť. Určité % tehotenstiev, kde plod má vývojovú chybu, prenatálny skríning neoznačí ako rizikové, a preto sa nepodnikne ďalšie vyšetrenie a vývojová chyba sa nezistí. Z toho dôvodu je dôležité absolvovať čo najkvalitnejší prenatálny skríning a kvalitné UZV vyšetrenie plodu v II. trimestri. AKÉ VYŠETRENIA SA PONÚKAJÚ, KEĎ JE VÝSLEDOK SKRÍNINGU POZITÍVNY? Záleží na tom, na aké riziko výpočet poukazuje. Ak bude skríning pozitívny pre zvýšené riziko Downovho syndrómu alebo Edwardsovho syndrómu, čo sú chromozómové anomálie, tak sa konzultuje ponuka odberu plodovej vody - amniocentéza a vyšetrenie chromozómov plodu. Vždy sa zabezpečí podrobné ultrazvukové vyšetrenie. Ak je skríning pozitívny na riziko defektu nervovej trubice, tak sa ponúkne a organizuje podrobné ultrazvukové vyšetrenie plodu. ČO JE „ŠEDÁ ZÓNA“ VÝSLEDKU PRENATÁLNEHO SKRÍNINGU A AKO SA PRI JEJ ZISTENÍ POSTUPUJE? Špecializovaný softvér na vyhodnotenie prenatálneho skríningu používa „cut-off“ rozhranie na označeniu výsledku za pozitívny resp. negatívny. Pre kompletný integrovaný skríning sa používa hranica 1:150, pre ostatné skríningové stratégie 1:250. Riziko v rozpätí 1:250 až 1:500 je v literatúre označované ako „šedá zóna“, ale nie je na to jednotný názor. Ak je výpočet individualizovaného rizika v tomto pásme, tak sa odporúča podrobné UZV vyšetrenie plodu alebo „genetický ultrazvuk“. AKÝ JE PRAKTICKÝ POSTUP PRI REALIZÁCII INTEGROVANÉHO PRENATÁLNEHO SKRÍNINGU?
AKÉ SÚ ZÁKLADNÉ PRINCÍPY KONZULTÁCIE TEHOTNEJ ŽENY V PRENATÁLNOM SKRÍNINGU? Prenatálna starostlivosť je poskytovaná všetkým tehotným ženám na Slovensku na pomerne štandardnej úrovni. Okrem vyšetrení zdravotného stavu matky a sledovania priebehu tehotenstva sú v rámci prenatálnej starostlivosti organizované aj viaceré skríningové vyšetrenia. Tieto vyšetrenia majú vyhľadávať také stavy a situácie, ktoré by mohli nepriaznivo ovplyvniť priebeh gravidity a zdravie plodu. Lekári majú zabezpečovať aj ponuku na prenatálny skríning vývojových chýb a chromozómových anomálií plodu. Vyšetrenia plodu a získané informácie o plode patria do kategórie veľmi citlivých a interpretácia týchto informácií je psychologicky náročná. Obzvlášť citlivé na interpretáciu a komunikáciu s tehotnou sú informácie o genetickom vyšetrení plodu. Genetické testovanie plodu je pre tehotnú ženu stresujúce aj z dôvodu neinformovanosti populácie. Povedomie o lekárskej genetike je vo všeobecnosti značne deformované. Do informácií, ktoré sa poskytujú tehotnej žene o genetickom testovaní plodu, významne zasahujú aj neodborné a neracionálne prvky. Všetky tieto vplyvy musí lekár, ale najmä klinický genetik v genetickej konzultácii zobrať do úvahy a musí postupovať citlivo a netraumatizujúco Psychologická záťaž pri ultrazvukovom vyšetrení plodu je iná. Ultrazvuk plodu sa už stal bežným, absolvuje ho každá tehotná žena, využíva sa v gravidite opakovane a nie je vnímaný stresujúco. Výsledok je konkrétny, viditeľný, poskytnutý ihneď a interpretácia výsledku je realistická. Biochemické vyšetrenia alebo ultrazvukové vyšetrenie nuchálnej translucencie (NT) v I. trimestri nie sú pre ich bežné využívanie zaťažené takým stresom ako informácie o genetickom riziku a samotné genetické testovanie plodu. Odber plodovej vody v 16.-18. t.t. zasahuje do citlivej psychodynamiky tehotnej ženy, pretože v tomto období sa matka intenzívne stotožňuje s graviditou. Už dozneli prvé starosti a otázky okolo samotného faktu gravidity a začína fáza obdivu, ktorú napríklad čakanie na výsledky genetických vyšetrení významne narušuje. Práve z týchto dôvodov potrebuje tehotná v tejto situácii citlivý prístup a emočnú podporu. KTORÉ SÚ NAJDÔLEŽITEJŠIE PRAKTICKÉ ZÁSADY KONZULTÁCIE VÝSLEDKU PRENATÁLNEHO SKRÍNINGU?
Podľa najnovších poznatkov a trendov vo výskumoch kvality skríningových stratégií sa v SR odporúča používať integrovanú skríningovú stratégiu (markery I. a II. trimestra) alebo kombinovanú stratégiu v I. trimestri (5,6). AKO POSTUPOVAŤ PRI ODOSLANÍ TEHOTNEJ NA GENETICKÉ VYŠETRENIE? Na ambulanciu lekárskej genetiky odosielame len tehotné s jasne definovaným rizikom, ktoré bolo presne zhodnotené a dostatočne lekárom prekonzultované. Tehotnú ženu odošleme len vtedy, ak má tehotná o genetickú konzultáciu alebo o vyšetrenie chromozómov plodu záujem.
ČO POSKYTUJE LEKÁRSKA GENETIKA V PRENATÁLNEJ DIAGNOSTIKE?
Poskytovanie prenatálneho skríningu sa organizuje podľa Odborného usmernenia MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu vrodených vývojových chýb (VVCH) číslo 14631– 3/2006-OZS z 19.10.2006. Cieľom odborného usmernenia je štandardizácia a skvalitnenie výkonu prenatálneho skríningu vývojových chýb v segmente vyšetrovania biochemických a ultrazvukových markerov so záujmom celoplošného využitia v prenatálnej diagnostike. Usmernenie má napomáhať ku zvýšeniu záchytnosti vrodených vývojových chýb, pri podporovaní správnej klinickej a laboratórnej praxe. Autori: MUDr. František Cisarik, CSc., MUDr. Pavol Babjak, MUDr. Juraj Vavrík Celý dokument si môžete prezrieť tu >>> |
||||||||||||||||||||||||||||
Hľadaj
Aktuality
-
15. september 2014
Nová ponuka - možnosti neinvazívneho testovania pre tehotné >>>25. apríl 2011
Doplnené informácie o prenatálnom skríningu pre lekárov >>>6. apríl 2011
V hoteli Dubná Skala v Žiline sa konal hodnotiaci seminár projektu >>>